● 본 칼럼은 루게릭병의 합성신약의 임상시험 현황과 평가(1, 2, 3) - (11, 12, 14)의 연결된 칼럼입니다.
● 한국루게릭병(ALS)협회인 KALSA( http://www.kalsa.org, 22-03-25) 홈페이지에 최석진 교수(서울대병원)의 2022년 루게릭병 치료제 임상시험 현황조사, WynfordThomas 등(2023) 조사에 따른 추가 사항, 그리고 개발 완성된 약물에 다음과 같이 정리하였으며 필자의 견해도 추가되었다.
6) Retigabine: Retigabine(Ezogabine)은 K+이온통로에 작용하는 항경련제로, 루게릭병 환자의 뇌와 척수에서 운동신경의 흥분성을 억제하는 효과를 알아보고자 총 65명의 환자를 대상으로 2상 임상시험이 개시됨. (위약 23명, retigabine 600mg 23명, 900mg 19명) Retigabine을 10주간 투여한 결과, 운동신경의 흥분성과 연관된 여러 지표가 용량-의존적으로 감소하는 것으로 나타남. 장기 투여시 효과가 지속되고 루게릭병의 진행이 억제되는지를 평가하기 위한 후속 연구가 진행 중임.
1. MOA의 Retigabine
○ 운동신경세포의 과활성화(hyperexcitability or hyperactivity)에 의해 신경세포 자체의 손상이나 죽거나 하면 신경 전달 기능이 지연되거나 멈춰지는 것이 ALS 발병의 8가지 기전 중 하나이다. Fig. 10은 인체배아줄기세포에 retinoic acid, 성장인자 그리고 purmorphamine 등의 투여를 통해 운동신경세포로의 분화를 유도하여 고흥분성(hyperexcitability)을 확인한 것이다. 분화된 운동신경세포로의 과흥분성 유도는 ALS 환자의 뇌척수액을 배양액에 첨가하여 유도되었다(Sumitha 등, 2018). 이와 같은 과흥분성으로 운동신경세포는 다양한 병리적 현상(beading of neurites and vacuolation; morphological alterations, viz., dilation and vacuolation of mitochondria, curled and closed Golgi architecture, dilated endoplasmic reticulum, and chromatin condensation in the nucleus)에 의해 세포 손상과 사멸이 유도되는 것이 확인되었다.
○ ALS 환자에서 Fig.1에서처럼 과흥분성은 뉴런과 뉴런 사이(interneurons), 운동신경세포(, motor neurons) 그리고 성상교세포(astrocytes) 등의 3 위치에서 발생하는 것으로 알려졌다(Dzung 등, 2018). Retigabine의 ALS환자에서 효능은 운동시경세포의 흥분성과 관련이 있다. 운동신경세포는 활동전위(action potential)에 의해는 신경충격을 일으키고, 근육세포에서는 근육수축을 일으킨다. 활동전위에 의해 탈분극 및 재분극은 나트륨이온과 칼륨이온의 세포막의 안과 밖으로 이동으로 이루어진다. 특히 나트륨이 막 s로 진입시 탈분극에 의한 신경전달이 이루어지고 내부 칼륨이 막 투과성이 증가할 때 재분극이 발생한다. 그러나 막 외부의 칼륨이 막내부로 이동이 제한된다면 과분극에 의한 과흥분성이 유도된다.
○ Retigabine은 potassium (K+)-channel opener로 칼륨채널인 ‘KCNQ2(neuronal voltage-gated potassium channel subfamily Q 서브 패밀리)’에 위치하여 칼륨의 이동을 유도하여 과흥분성을 막고 종국에는 운동신경세포의 손상과 사멸을 예방한다.
2. Retigabine의 임상시험 결과 및 한계점
○ 앞서 제시된 임상시험 결과와 동일하게 Wainger 등(2021)의 연구에 따르면 600 mg/day에서는 안정 시 운동역치(resting motor threshold) 증가되었지만 900 mg/day에서는 변화가 없다는 것이 확인되었다. 이는 Retigabine(=ezogabine)에 의해 K+ 채널의 개방에 기인하는 것으로 추정되었다. 그러나 환자 수가 너무 적어 신경의학적 지표에 영향을 주는 변수를 제거하기에는 다소 문제가 있다고 할 수 있다.
< Wainger 등(2021)의 연구결과: A total of 65 participants were randomized to placebo (23), 600 mg/d of ezogabine (23), and 900 mg/d of ezogabine (19 participants); 45 were men (69.2%) and the mean (SD) age was 58.3 (8.8) years. The SICI1 increased by 53% (mean ratio, 1.53; 95% CI, 1.12-2.09; P=.009) in the 900-mg/d ezogabine group vs placebo group. The SICI1 did not change in the 600-mg/d ezogabine group vs placebo group (mean ratio, 1.15; 95% CI, 0.87-1.52; P=.31). The resting motor threshold increased in the 600-mg/d ezogabine group vs placebo group (mean ratio, 4.61; 95% CI, 0.21-9.01; P=.04) but not in the 900-mg/d ezogabine group vs placebo group (mean ratio, 1.95; 95% CI, 2.64 to 6.54; P=.40). Ezogabine caused a dose-dependent decrease in excitability by several other metrics, including strength-duration time constant in the 900-mg/d ezogabine group vs placebo group (mean ratio, 0.73; 95% CI, 0.60 to 0.87; P<.001).>
3. Retigabine의 biotransformation에 대한 독성학적 이해
○ Figure 1은 인체 내에서 Retigabine(=ezogabine)의 생화학적 전환(biotransformation) 과정을 나타낸 것이다. Ezogabine은 Figure 1의 b와 c의 경로에서처럼 포합반응의 핵심효소인 uridine diphosphate-glucuronosyltransferases (UGT) 1A1, 1A3, 1A4, 1A9 등에 의해 N-glucuronidation(당화)를 통해 친수성으로 전환되어 배출되며 Figure 1의 d에서처럼 소량으로 N-acetylation(아세틸화)되어 배출된다. 따라서 일반적인 biotransformation 과정인 제1상반응과 제1상반응이 아닌 제2상반응을 통해 체외로 배출되며 체내에서 독성대사체로는 전환되지 않는 것으로 추정된다.
<참고문헌>
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Rajendrarao Sumitha et al., Cerebrospinal Fluid from Patients with Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Induces Degeneration of Motor Neurons Derived from Human Embryonic Stem Cells. Molecular Neurobiology. 2018. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1149-y
Dzung Do-Ha, Yossi Buskila, Lezanne OoImpairments in Motor Neurons, Interneurons and Astrocytes Contribute to Hyperexcitability in ALS: Underlying Mechanisms and Paths to Therapy. Molecular Neurobiology · February 2018.
Wainger BJ, Macklin EA, Vucic S, McIlduff CE, Paganoni S, Maragakis NJ, Bedlack R, Goyal NA, Rutkove SB, Lange DJ, Rivner MH, Goutman SA, Ladha SS, Mauricio EA, Baloh RH, Simmons Z, Pothier L, Kassis SB, La T, Hall M, Evora A, Klements D, Hurtado A, Pereira JD, Koh J, Celnik PA, Chaudhry V, Gable K, Juel VC, Phielipp N, Marei A, Rosenquist P, Meehan S, Oskarsson B, Lewis RA, Kaur D, Kiskinis E, Woolf CJ, Eggan K, Weiss MD, Berry JD, David WS, Davila-Perez P, Camprodon JA, Pascual-Leone A, Kiernan MC, Shefner JM, Atassi N, Cudkowicz ME. Effect of Ezogabine on Cortical and Spinal Motor Neuron Excitability in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 Feb 1;78(2):186-196.
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