○ 지금까지 칼럼을 통해 ALS에 제대로 이해하고 disease-modifying drug 개발을 위해 제대로 가고 있는지 그리고 어떠한 방향으로 그 첫 타겟을 잡아야 할지에 대한 검증이 필요했다. 다음은 지금까지의 칼럼을 다시 확인하여 검증 및 이를 기반으로 방향성을 설정한 내용이다.
<검증-1> ALS 발병의 Inexplicable(설명-불가능한) ’multifactorial(다요인), multigenic(다유전자형), 그리고 multiorgan(다기관) disease: 애초에 ALS( Amyotrophic Lateral Sclerosis, 루게릭병) 발현과 관련된 유전자가 40 여개라고 이해했다. 그러나 100 여개를 넘어 2022년에는 가족 중 또 다른 환자가 존재하는 경우의 유전형 ALS(familar ALS)에서나 없는 경우의 산발형 ALS(sporadic ALS) 환자에서 확인된 유전자 결함 또는 돌연변이 유전자가 700 여개에 달하는 것으로 추정되고 있다( Armitage, 2022; Stanford School of Medicine scientists have discovered almost 700 genes potentially associated with ALS , creating new avenues for drug discovery and a better understanding of the debilitating neurological disease). 단정하기에는 이르지만, 이는 유전자 측면에서 ALS 발병 기전을 이해하는 것은 치료약물 또는 disease-modifying drug 개발을 더욱 어렵게 하는 요인이라고 할 수 있다. 또한, 유전자형 ALS와 산발형 ALS 환자의 비가 1:9 정도라는 것이라 점에서도 이해된다. 결함된 유전자는 물려받았지만, 환경적인 영향에 따라 ALS가 발현될 수도 또는 안될 수 있다는 의미이다. 그러나 유전형이든 산발형이든 지금까지 필자가 이해하는 ALS 질환의 발병 특성은 Inexplicable(설명-불가능한) ’multifactorial(다요인), multigenic(다유전자형), 그리고 multiorgan(다기관) disease’이라는 표현( Ferri 등, 2017) 이 적절하다고 사료된다. 이러한 경우에는 ALS 발병의 원인 중 가장 일반적인 원인을 찾아야 하고 이 원인을 유발하는 ”the first target”이 무엇인지를 이해하는 것이 약물 개발에 다소 도움이 접근 방법이다. 독성기전에서 MOA(mode of action)를 찾아가는 것도 그러하기 때문이다.
<검증-2> Systemic oxidative stress vs multiorgan: 필자는 ALS의 기본적 원인으로 oxidative stress로 설정하고 원천 측면에서 systemic vs local vs in situ oxidative stress로 구분하여 접근하였다. 뭐 필자가 잘나서 이렇게 구분한 것이 아니라 다음과 같은 문장을 논문에서 보았기 때문이다; Furthermore, systemic oxidative stress is related to exercise intolerance and skeletal muscle abnormalities in patients with chronic heart failure. The most important change in such patients is abnormal intramuscular energy metabolism(Yokota 등, 2021; Lian 등, 2022). 여기서 systemic oxidative stress 에 대한 아이디어를 얻은 필자는 ALS의 기본적 원인으로 oxidative stress로 설정하고 원천 측면에서 systemic vs local vs in situ oxidative stress로 구분하여 접근하였다. 가장 최근에 ALS와 관련하여 발표된 논문에서 아래의 Figure 2(Lian 등, 2022)에서 붉은 네모 칸은 앞에서 다 언급된 것이고 ROS(reactive oxygen species, 유해산소활성종) 과 관련하여 systemic vs local vs in situ oxidative stress로의 접근, 그리고 붉은 원에서 uncouple reaction과 energy consumption도 이미 본 칼럼을 통해 언급된 것이다. 그래서 ALS의 systemic vs local vs in situ oxidative stress의 가설 설정은 적절한 것으로 보인다. 즉, ALS 질환의 발병 특성인 Inexplicable(설명-불가능한) ’multifactorial(다요인), multigenic(다유전자형), 그리고 multiorgan(다기관) disease’ 중에서 multiorgan(다기관)이 systemic oxidative stress로 설명이 가능하다는 것이다.
○ 미토콘드리아와 ROS: 특히 모든 유산소성 생물체의 미토콘드리아에서는 호흡을 통해서 ROS가 생성되는데 미토콘드리아는 ROS 생성 및 유발의 주요 장소가 된다. <그림 4-14>에서처럼 산소가 미토콘드리아 전자전달계의 복합체 I(complex I)과 복합체 III(complex III)을 통해 외부로 나온 전자가 산소와 결합하여 아주 낮은 농도의 O 2 . - 이 생성된다. 전자를 전달하는 NADH에서 산소로 전달되는 총 전자의 약 1% 정도가 산소에 전달되어 수퍼옥사이드 라디칼 생성에 이용되며 또한 체내 산소의 3-5%가 수퍼옥사이드 라디칼로 전환되는 것으로 추정된다. 이와 같은 수퍼옥사이드 라디칼의 생성 원인은 과잉 영양 공급에 의해 생성된 과잉 전자의 공급과 공급된 산소 간의 부조화 반응(uncoupling reaction, 또는 비공역반응)에 기인한다. 전자전달계에서 적절한 공급과 적절한 산소에 의한 조화반응(coupling reaction)의 깨지는 것이 원인이 된다(박영철, 2019).
<검증-4> 향후 방향과 The first target: Ferri 등(2017)의 논문에서 “ Since metabolically active muscle mass is decreased in ALS, the skeletal muscle appears a possible first target of mitochondrial dysfunctions” 중 mitochondrial dysfunctions 역시 ROS와 관련하여 skeletal muscle의 이 첫 번째 타켓이다. 그리고 Yokota 등(2021) 및 Lian 등(2022) 등이 제시한 “The most important change in such ALS patients is abnormal intramuscular energy metabolism.” 중에서 intramuscular energy metabolism 즉, 근육세포 내의 에너지 대사가 모든 ALS 환자 중에서 가장 중요한 변화이기 때문에 아래의 <그림>에서 처럼(Pollari 등, 2014) 근육에서 ROS와 운동신경세포의 연관성이 ALS 발병에서 가장 중요한 MOA라고 사료되며 이와 관련하여 약물의 개발 필요성이 있다고 할 수 있다. 따라서 ALS 발병의’multifactorial(다요인), multigenic(다유전자형), 그리고 multiorgan(다기관) disease’ 등의 특징 중에서 multiorgan은 “Interorgan communication of ROS between skeletal muscle and motor neuron”으로 해석하여 disease-modifying drug 개발 방향을 설정하는 것이 적절할 수 있다고 사료된다.
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