○ (Systemic vs Local vs In situ)별 oxidative stress 파악에 대한 중요성: 다음의 Figure 2는 전신혈관계에서의 발생한 systemic oxidative stress가 뇌의 뇌혈관장벽(blood-brain barrier, BBB)을 통과하여 뇌신경계 내의 Local oxidative stress를 유도하고 최종적으로 말초신경계의 In situ oxidative stress 유발을 통한 신경퇴행성질환의 발생을 모식도로 나타낸 것이다(MARTINEZ LEO 등, 2019). 말초의 운동신경계의 손상에 의한 루게릭병(ALS)도 3가지 oxidative stress에 의해 모두 발생이 가능하다. 필자는 fALS 또는 sALS의 가장 근본적인 원인으로 oxidative stress로 설정하였는데 이와 관련하여 ALS 발현과 Systemic vs Local vs In situ oxidative stress와의 관계를 확인하는 것이 치료약 또는 disease-modifying drug을 개발하는데 있어서 중요 요소 라고 고려한다. 가령 systemic oxidative stress가 ALS 환자의 발병에서 원인인데 말초 운동신경계에 대한 치료만 한다면 그 방법은 일시적 억제에 불과하다는 것이다. 이러한 경우, systemic oxidative stress에 대한 원천에 대한 원인 파악과 이에 적절한 조치가 우선적으로 이루어지고 그 다음으로 local 영역 그리고 in situ 영역에서의 변화에 따른 조치를 하여야 질환의 progressive loss에 더욱 효과적으로 대처가 가능할 것으로 사료된다. 현재 US FDA에 의해 허가받은 ALS disease-modifying drug인 Riluzole과 Edaravone은 ALS 환자의 수명을 2-3개월 정도 연장시키는 효능이 전부라고 하였을 때 ALS 발현과 Systemic vs Local vs In situ oxidative stress와의 관계를 확인하는 접근 및 조치는 2-3개월 보다 훨씬 긴 수명 연장이 가능할 것으로 사료된다. 적어도 6개월 이상의 수명 연장을 기대하거나 특히 줄기세포의 in situ 처방에도 시너지 효과 등의 상당한 도움이 될 것으로 사료된다.
1. Systemic oxidative stress는 신경세포에 영향을 줄 것인가?
1) Systemic oxidative stress 개념
○ Systemic oxidative stress (SOS)이란 전신혈관계에서의 항산화 대 산화의 비(ratio)에 있어서 불균형(imbalance)을 의미한다 . 즉 산화적 상태가 증가되어 혈관 내의 항산화물질 또는 항산화 방어의 결함으로 혈관 내에서 산화적 상태를 의미한다.
2) Systemic oxidative stress vs chronic oxidative stress
○ 최근 MARTIINEZ LEO 등(2019)은 systemic oxidative stress에 의한 신경퇴행성(neurodegeneration)의 인과성과 관련하여 등과 같은 질문으로 고찰이 이루어졌다. Systemic oxidative stress가 신경계 수준에서 산화적 스트레스의 발생과 관련이 있는가? 또는 만성 산화적 스트레스가 초기 신경퇴행성질환(Neurodegenerative diseases) 발생의 방아쇠 역할을 할 것인가? ('What are the implications of systemic oxidative stress (SOS) in the oxidative alterations development at the NS(nervous system) level? Is chronic oxidative stress an early ND(Neurodegenerative diseases) trigger?) 등의 의문을 기반으로 고찰을 수행하였다.
3) Systemic oxidative stress의 예시
○ 이와 같은 질문은 결국 systemic oxidative stress에 의한 신경퇴행성질환을 포함하여 나이와 더불어 발생하는 질병들은 만성적 산화 스트레스(chronic oxidative stress)에 기인한다는 것을 의미한다. 신경퇴행성질환이란 신경세포의 'progressive loss'이기 때문에 단기적인 산화적 스트레스에 기인하지 않고 장기간 노출에 의한 것이라는 알 수 있다. [ Figure 1]은 식품의 측면에서 장기노출, 즉 예를 들어 고도의 가공식품( high ultra-processed products)인 Diets such as those high in simple carbohydrates (DHSC)와 Diets such as those high in saturated fatty acids (DHSF) 등의 섭취를 통해 미토콘드리아에서 ROS 생성이 높아지는 것으로 알려졌다( Monteiro 등, 2014; MARTIINEZ LEO 등, 2019 ). DHSC와 DHSF 섭취를 통해 골격근(skeletal muscle)의 미토콘드리아에서 ATP 생성에 이용되는 산소는 감소되고 superoxide ROS는 증가된다. 이들 fatty acid가 미토콘드리아에서 ROS를 증가시키는 이유는 막에서의 산화 인산화(oxidative phosphorylation) 과정에서 부조화 영향( uncoupling effect)과 호흡연쇄반응(respiratory chain)에서 전자 흐름을 방해 등의 2가지로 요약된다( Schonfeld 등, 2007: Long-chain nonesterified ("free") fatty acids (FFA) can affect the mitoch ondrial generation of reactive oxygen species (ROS) in two ways: (i) by depolarisation of the inner membrane due to the uncoupling effect and (ii) by partly blocking the respiratory chain). 이와 같은 미토콘드리아에서 ROS 생성에 의해 염증반응이 발생하고 산화적 스트레스는 지속적인 영구화(perpetuation)로 진신혈관계로의 분산(systemic dissemination)이 이루어져 systemic oxidative stress가 고착화된다. Systemic oxidative stress의 고착화 즉, 혈액의 ROS 및 RNS(reactive nitrogen species)의 지속적인 생성은 간, 신장, 장조직, 뇌(encephalon) 등의 내분비선 다른 기관으로 만연하여 염증반응을 유발을 통해 대사성 질환(metabolic diseases)을 유발한다(Vitale 등, 2013; Kim 등, 2017; Kong 등, 2018;. Hu 등, 2018; Schieber 등, 2014).
4) Systemic oxidative stress와 미토콘드리아 DNA(mt DNA) 돌연변이
○ 골결근에서 지속적인 ROS 발생과 누적은 미토콘드리아 기능장애( mitochondrial dysfunction)와 미토콘드리아 DNA 발현을 저하시키게 된다. Nissanka 등(2018)의 연구에 따르면 과도한 ROS에 의해 최대 30개 정도의 돌연변이가 미토콘드리아 DNA에서 발생하는 것으로 확인되었다(Schieber 등, 2014; Nissanka 등, 2018). 아래의 Table 1은 미토콘드리아 DNA의 유전적 문제로 신경퇴행성질환과 연관된 유전자를 질병별로 정리한 것이다(Zsurka 등, 2013). 미토콘드리아 DNA 중 VCP, SOD1 그리고 OPTN 등의 유전자의 결함이 fALS(familiar ALS)와 연관이 있는 것으로 추정되었다(Zsurka 등, 2013), 따라서 후천적으로 ROS에 의한 미토콘드리아 DNA 중 이들의 손상은 sALS(sporadic ALS) 발생의 가능성이 높다고 할 수 있다.
2. Systemic oxidative stress에 의한 신경퇴행성질환에 대한 예시
1) Systemic oxidative stress의 지표와 신경퇴행성질환과의 예시
○ 일반적으로 systemic oxidative stress가 각 조직 및 기관의 영향을 통해 다양한 질환의 원인으로 작용하기 위해서는 지속적으로 장기간 chronic oxidative stress가 유지되어야 한다. 즉, 지속적으로 oxidative stress의 원인인 전신혈관계에서 높은 농도의 pro-oxidant(산화성 전구물질), 그리고 낮은 항산화성물질의 불균형이 지속적으로 이루어져야 한다. Serra 등(2009)은 알츠하이머질환, 당뇨병 그리고 파킨슨질환 등의 환자군과 대조군 338명을 대상으로 혈액 샘플을 분석한 결과, 환자군에서 산화반응생성물인 TBARS(thiobarbituric acid reactive substances)이 21% 증가, 항산화방어력이 28% 감소하는 것으로 확인되었다. 이는 systemic oxidative stress가 질환 발생과의 유의한 관계뿐만 아니라 치매 및 파킨슨 질환 등의 신경계 질환 발생과도 관련이 있는 것으로 추정되었다. 특히 산화성 물질이 증가하고 항산화방어력이 감소하는 것이 장기간 지속되어 systemic oxidative stress가 유발되는 것으로 추정된다.
2) M icrobiota-gut-brain axis에 의한 신경퇴행성질환
○ 대사장애에 의해 발생하는 system oxidative stress가 adiposity-based chronic disease (ABCD), diabetes, cardiovascular diseases (CVD), cancer 등의 발병과 연관하는 연구도 상당하게 소개되고 있다. 특히 신경퇴행성질환도 장내미생물불균형(gut dysbiosis)에 형성된 MAMPs(microorganism-associated molecular patterns), 예를 들어 lipopolysaccharides (LPS), short-chain fatty acids (SCFAs), trimethylamines (TMAs), pro-inflammatory cytokines 그리고 비타민 등이 뇌혈관장벽(Blood_Brain Barrier, BBB)을 통과 하여 산화적 스트레스성 염증, 이레 의한 신경세포의 손상을 유도하는 것으로 알려졌다(Harrington 등, 2015; Braniste 등, 2014; Aho 등, 2021). 이와 같은 이동 경로를 Fig. 1과 같이 intestine 및 BBB permeability'이 가능한 'microbiota-gut-brain axis로 불린다. 이는 일종의 systemic oxidative stress에 의한 sALS를 비롯하여 여러 신경퇴행성질환을 유도하는 기전이라고 할 수 있다(Westfall 등, 2017). 염증에 의한 퇴행성은 노화의 촉진을 동반하여 염증노화’ (microbiota induced inflammation)이라 일컫기도 한다(Ragonnaud 등, 2021). 장내 세균에서 생성되는 bacterial endotoxin도 전신혈관계 및 BBB를 통과하여 신경퇴행성질환을 유도하는 이론도 제시되었다( Roy-Sarkar 등, 2019).
(To be continued)
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