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세미나 및 칼럼

<코아스템-켐온 칼럼> 루게릭병과 oxidative stress - (4)

○ 유전자 돌연변이에 의한 가족력이 있는 가족형 ALS(amyotrophic lateral scerosis)와 유전자 돌연변이와 환경적인 요인의 복합적으로 발생하여 확실한 원인을 알 수 없는 산발형(sporadic) ALS(amyotrophic lateral sclerosis)의 발생비는 1:9 정도이다. 그 만큼 환경요인이 ALS 발현에 큰 요인으로 알 수 있다.

○ ALS은 신경 퇴행성질환(degenerative disease)의 일종이다. 퇴행성(degenerative)이란 신체의 기관 따위가 많이 사용되거나 노화하여 그 기능이 퇴화하는 성질을 의미한다. 퇴행성관절염 등은 많이 사용하여 연골 퇴화의 원인을 이해할 수 있다. 반면에 ALS의 경우에는 많은 사용보다 노화에 의한 퇴행성 질환이라고 할 수 있다. 실제로 산발성 ALS(sALS)는 평균연령 58-63세, 그리고 가족형 ALS(fALS)는 43-52세이다. 이러한 두형의 ALS에서 발현의 시기적 차이는 sALS가 더 이른 연령에서 발생하는데 이는 유전적 결함이 환경적 요인에 더 민감하기 때문일 것으로 추정된다.

○ sALS에서도 발현의 평균연령 58-63세이면 연령적 측면에서 노화와 관련이 없지는 않는 것으로 추정된다. 노화의 가장 중요한 원인으로는 산화적 스트레스이다. 즉, [FIGURE 2]에서처럼 항산화적 기능이 감소됨으로써 산화적 스트레스에 의한 손상이 증가되며 퇴행성질환의 원인이 된다(Tan 등, 2018).

○ 이와 같이 aging, oxidative stress와 더불어 ALS에 대한 병인론적 접근도 필요하며 특히 oxidative stress는 환경적 요인 즉, 독성물질 노출 및 이에 대한 방어기전의 결함에 의해 발생됨으로 이에 대한 이해도 필요하다.

1. 산화적 스트레스와 ROS 생성

○ 개념: 산화적 스트레스(oxidative stress)란 ROS 등이 세포 내 항산화체계가 방어할 수 있는 능력 이상으로 과잉 생성된 상태를 의미하며 결과적으로 ROS가 세포 내 거대분자인 지질, 단백질, 탄수화물과 핵산 등과 반응하여 세포 손상을 유도하게 된다. 오늘날 급만성 질환의 발생에 있어서 90% 정도가 산화적 스트레스와 직간접적으로 연관이 되어 있을 정도로 오늘날 병인론의 핵심 기전으로 받아들여지고 있다.

○ 미토콘드리아와 ROS: 특히 모든 유산소성 생물체의 미토콘드리아에서는 호흡을 통해서 ROS가 생성되는데 미토콘드리아는 ROS 생성 및 유발의 주요 장소가 된다. <그림 4-14>에서처럼 산소가 미토콘드리아 전자전달계의 복합체 I(complex I)과 복합체 III(complex III)을 통해 외부로 나온 전자가 산소와 결합하여 아주 낮은 농도의 O 2 . - 이 생성된다. 전자를 전달하는 NADH에서 산소로 전달되는 총 전자의 약 1% 정도가 산소에 전달되어 수퍼옥사이드 라디칼 생성에 이용되며 또한 체내 산소의 3-5%가 수퍼옥사이드 라디칼로 전환되는 것으로 추정된다. 이와 같은 수퍼옥사이드 라디칼의 생성 원인은 과잉 영양 공급에 의해 생성된 과잉 전자의 공급과 공급된 산소 간의 부조화 반응(uncoupling reaction, 또는 비공역반응) 에 기인한다. 전자전달계에서 적절한 공급과 적절한 산소에 의한 조화반응(coupling reaction)의 깨지는 것이 원인이 된다(박영철, 2019).





2. ALS 발현과 산화적 스트레스의 연관성

○ 앞서 언급한 것처럼 인체에는 약 230 여 종류의 세포가 존재하는데 모든 유산소성 세포가 산화적 스트레스에 노출될 수 밖에 없다. 그러나 다른 어떤 세포보다 신경세포가 특히 산화적 스트레스에 민감하고 ALS의 병인론이 되는 몇 가지 이유가 존재한다.

① 신경세포의 크기와 높은 산소 요구량 : 보통 세포의 평균 크기는 지름이 약 10 μm 정도인데 신경세포는 세포체(cell body)는 직경이 60 μm와 축삭 길이는 1 m 정도까지 된다. 이와 같은 크기 차이에 의해 다른 세포와 비교하여 산화적 스트레스 손상에 더 취약하다고 할 수 있다. 또한, 이와 같은 세포의 크기 차이는 더 높은 에너지가 필요하고 이에 따라 더 많은 산소 공급이 요구되어 부조화 반응(uncoupling reaction) 증가 에 의한 ROS 생성이 증가되는 것이 당연하다. 특히 분열이 끝난 또는 증식기가 지난 신경세포(postmitotic neuron)는 재생 능력이 아주 낮기 때문에 손상된 세포의 재생은 불가능하다.

② 운동뉴런에서 미토콘드리아로의 칼슘이온 유입과 세포질의 CBP 저발현: 운동신경세포에서 미토콘드리아는 고에너지 상태가 요구되고 동시에 칼슘 완충작용(calcium buffering)이 필요하다. 정상적인 운동신경세포에서의 미토콘드리아는 칼슘완충작용에 대한 충분한 능력을 가지고 있어 칼슘이온이 효율적으로 농도 조절이 가능하도록 고농도 지역에서 저농도 지역으로 이동되어 재배치된다(Wang et al., 2009). 그러나 아래의 FIGURE 3에서처럼 ALS 환자에서 과도한 칼슘이온의 미토콘드리아로 유입되어 ROS가 증가되면 미토콘드리아 손상으로 이를 제거하는 마이토파지(mitophagy)가 유도된다(Edens et al., 2016). 마이토파지는 자가포식작용(autophagy)의 일종이다. 즉, 미토콘드리아에 의한 ATP 생산 등의 기능저하로 운동신경세포의 죽음을 초래하게 된다. 


Carriedo 등(2000)의 연구에 따르면 kainate 수용체를 활성을 통해 칼슘이온 유입을 촉진하는 물질인 Kainate에 칼슘이온 유입과 ROS 생성이 증가되는 것이 확인되었다. Figure 2에서 kainate를 처리한 후 운동신경세포에서 칼슘이온이 급격하게 증가하고 Figure 8의 붉은색처럼 kainate 처리 후 운동신경세포에서 ROS가 증가되는 것이 확인되었다. 그러나 앞서 언급한 미토콘드리아에서 전자전달계에서 전자의 흐름을 차단하는 Rotenone을 처리하면 Figure 8의 노란색 부분에서처럼 kainate-triggered ROS 생성이 차단된다.


ALS와 산화적 스트레스와 관련하여 칼슘이온의 항상성 상실에 있어서 주요 원인으로 세포질의 칼슘-결합 단백질의 저발현이 제시되었다. 칼슘 이온은 시냅스 소포의 센서 단백질인 시냅토태그민(synaptotagmin)에 결합하여 세포막과 소포가 융합되도록 하고, 그 결과 운동신경 세포에서 시냅스 틈으로 신경전달물질이 방출된다. 이들 칼슘이온은 아래의 Figure 1에서 세포질의 붉은 원과 같이 칼슘-결합 단백질(calcium-binding protein, CBP)에 의해 항상성 및 신호전달 경로가 조절된다(Esteras et al., 2020). 칼슘-결합 단백질(calcium-binding protein)의 저발현이 칼슘이온의 미토콘드리아 유입을 유도하여 ROS를 증가시키는 원인으로 제시되었다(Alexianu et al., 1994; Elliott et al., 1995; Reiner et al., 1995). 이들 연구 결과에 따르면 ALS 환자 중 퇴행성이 다소 지연되는 환자군에서 CBP 발현율이 높은 것으로 확인되었다. 이에 운동신경세포에 CBP의 발현율 정도가 ALS 발생에 여러 취약성(vulnerability) 중 하나로 인식되고 있다.



3. 산화적 스트레스와 ALS의 발현 시기별 기능적 및 형태적 변화

○ 이상과 같이 산화적 스트레스는 ALS 발병에 가장 요인의 하나이며 이는 운동신경 하나 세포가 길이가 1 m 정도의 긴 것과 적은 수에 기인한 취약성(vulnerability)이 된다. 예를 들어 약 850 억개의 세포로 구성된 인체 중추신경계는 약 25세 전후의 어느 특정 시기가 지나면 매일 약 10만개 세포가 죽는다. 그렇지만 우리가 생활하는데 큰 지장은 없다. 반면에 CNS와 척수로 연결되는 상위운동신경(upper mortor neuron)과 척수에서 근육으로 연결되는 하위운동신경(lower motor neuron) 등의 약 500000 만개로 추정되는 운동신경의 퇴행과 죽음은 CNS의 그것과 비교할 수 없을 만큼 인체 휴우증이 클 것으로 예상되는 것은 당연하다. Pollari 등(2014)은 산화적 스트레스와 ALS의 발현 시기별 기능적 및 형태적 변화에 모델을 제시하였는데 이에 대한 이해는 산화적 스트레스가 왜 ALS 발현에 대한 중요한 병인론인지를 좀 더 잘 이해할 수 있다 (다음 칼럼에 계속)









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