1. 루게릭병(Lou Gehrig's disease) 또는 근위축성측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)의 원인
1) 질병의 특징
○ 일차성 측삭 경화증, 진행성 연수 마비 및 진행성 근육 위축을 비롯한 근육의 탈신경화 및 약화되는 근육의 비기능적(disabling)으로 결국, 운동신경세포(뉴런)의 진행성 퇴행 및 궁극적인 죽음을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환이다. <그림>에서처럼 운동신경세포의 퇴행(neurodegeneration) 또는 죽음(death)으로 신경세포의 골격 및 축삭 등을 통해 근육으로 신호전달이 되지 않아 발생하는 질환이다.
○ 단위인구 100,000명 당 1-5명 정도의 발병률이며 진단 후 3-5년 내에 사망하지만 10년까지도 생존하는 경우도 있다.
2) 질병의 원인
○ ALS는 뇌에서 근육으로 움직이라는 신호를 전달하는 대뇌 및 척수의 운동신경원의 지속적인 변질(neurodegeration)에 기인한다. 이와 같은 퇴행 또는 변질은 유전적(genetic) 그리고 산발적(sporadic) 원인으로 알려졌지만 대부분은 여러 요인이 복합적으로 작용하여 발생하는 sporadic ALS이다. 이러한 이유로 한 개의 질환 아니라 증후군으로 분류하여 여러 질환들의 증상모임으로 루게릭병을 규정하는 연구자들도 있다. 아래의 <그림>은 유전적 또는 환경적 요인에 의하여 척추에서 퇴행하는 상하 운동신경(upper and lower motor neuron) 의 위치를 나타낸 것이다. 특히 가족형및 산발형 등의 두 유형 ALS에서의 병리학적 기전은 운동신경세포의 퇴행 또는 죽음이라는 점에서 동일하기 때문에 조직학적 및 임상학적으로 구별하기가 쉽지 않다.
2. ALS와 연관된 유전자
1) ALS-관련 돌연변이 유전자
○ 2022년 현재까지 약 25개 이상의 유전자에서 돌연변이가 산발형 및 가족형 ALS 발생과 연관이 있는 것으로 확인되고 있다(Editorial, 2021). <그림>은 ALS와 관련된 유전자의 연도별 발견을 나타낸 것이다.
○ ALS와 관련하여 가장 먼저 확인된 유전자는 1993년 SOD-1(superoxide dismutase-1)이었으며 특히 신약 개발과 관련하여 ALS와의 관련성 정도가 높은 돌연변이 유전자는 ① 항산화효소인 superoxide dismutase-1, ② DNA/RNA결합 단백질인 TAR-DNA binding protein-43(TDP-43)의 발현을 유도하는 TARDBP 유전자와 단백질 코딩이 가능하도록 완전한 mRNA를 위해 pre-mRNA의 splicing, transport, 그리고 stability 등 다양한 기능을 하는 FUS(Fused in Sarcoma) 유전자, ③ 세포 내 교환(intracellular trafficking)과 관련된 단백질의 발현을 유도하는 C9orf72 유전자 등이다. 특히 이들 유전자의 돌연변이와 관련하여 FIGURE 1과 같이 항루게릭 약물 개발의 초석이 되었다. ALS와 SOD-1 유전자의 돌연변이와 연관성을 확인 후 1995년에 항흥분성약물(anti-excitotoxic agent)인 iluzole (Rilutek®), TARDBP와 FUS 유전자 돌연변이 확인 후 2015년에 항산화약물(anti-oxidant agent)인 edaravone (Radicava®), 그리고 C9orf72 유전자의 돌연변이 확인 후 항염증성(anti-inflammatory) tyrosine kinase inhibitor인 masitinib(Kinavet-CA1®)이 2015년에 개발되었다(Editorial, 2021). 특히 SOD-1, TARDBP와 FUS, 그리고 C9orf72 등의 유전자 돌연변이 가족형 ALS 발병에 70% 정도로 높은 연관성이 있다고 알려졌다(Kim 등, 2020). 이에 따라 ALS 치료제 개발은 “new genes, new treatments, new hopes”라는 캐치프레즈로 대변되기도 하였다.
2) ALS-관련 유전자 돌연변이와 다른 신경퇴행성질환과의 동반 발병
○ 최근에는 이들 유전자들의 결함이 단순히 ALS의 병리기전뿐만 아니라 전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia, FTD), 파킨슨병(Parkinson's disease; 기타 신경퇴행성질환) 등과 동반하여 발생한다는 것이 확인되고 있다. 예를 들어 아래의 FIGURE 1에서처럼 SOD1 유전자 돌연변이는 ALS뿐만 아니라 FTD와 함께 발병하며 C9orf72 유전자돌연변이는 파킨슨병과 동반하여 ALS를 유도한다( Wallings 등, 2019; Liscic 등, 2020; Broce 등, 2021 ).
3. ALS-발병 유전자 돌연변이와 병리학적 기전
○ 궁극적으로 ALS는 운동신경 세포(뉴런)의 진행성 퇴행 및 궁극적인 죽음을 특징으로 하는 신경퇴행성질환이다. 따라서 약 25 유전자 각각의 돌연변이와 ALS는 어떠한 병리적 경로를 통해 운동신경세포의 퇴행과 죽음을 유도하는가에 대한 확인 이 유전자 돌연변이와 ALS의 인과성에 대한 이해에 있어서 핵심 사항이라고 할 수 있다. FIGURE 2는 지금까지 확인된 유전자와 관련하여 ALS의 핵심 병리기전인 운동신경세포의 퇴행을 유도하는 여러 요인과의 연관성을 간략히 요약한 것이다 Grossman 등, 2019; Kiernan 등, 2011; Shi 등, 2010; Editorial, 2021 ) . 일반적으로 ALS와 관련된 병리기전, 즉 MOA(mechanism of action)가 다음과 같이 8가지 정도로 이해되고 있다.
① Glutamate excitotoxicity와 같은 흥분세포독성(excitotoxicity)
② 신경아세포 활성화(glial activation) 및 자가면역성기전에 의한 만성 염증
③ 유해활성산소종 또는 산화적 스트레스(oxidative stress)
④ 신경세포간 물질이동의 이상에 의한 신경영양물질 등의 결핍
⑤ 운동신경세포의 골격(cytoskeleton) 및 축삭(axon)의 운반에서 이상
⑥ RNA metabolism의 결함
⑦ 단백질 항산성의 변화
⑧ 미토콘드리아의 기능저하
4. ALS의 MOA(mechanism of acton)와 약물 개발에서의 연관성
○ 이와 같이 ALS와 관련된 MOA는 8가지 정도로 이해되고 있으나 아래의 FIGURE 3에서처럼 MOA에 따라 ALS 치료약물을 개발하였지만 다수의 경우로 실패가 확인되었다. 이는 MOA의 이질성과 특정 유전자 돌연변이와 정확하게 연관하여 병리기전을 이해하기는 쉽지 않기 때문이다. 이러한 점 때문에 치료제 개발에 있어서도 단 하나의 표적이 아니라 다표적(multi-target) 전략이 요구되고 있다.
5. New conceptualization of the aetiology of ALS
○ 스페인 마드리드에서 2019년에 개최된 “"International Workshop on ALS: new genes, new treatments, new hopes”에서는 ALS의 병인론에 대한 새로운 개념화(New conceptualization of the aetiology of ALS)가 2가지 측면에서 제시되었다(Riancho 등, 2020).
① ALS의 시작(onset), 진행(progression) 그리고 예후(prognosis) 등의 질환사에서 각 단계의 역치를 결정하는 요인으로는 개인의 유전요인, 노화요인 그리고 환경요인 등이 있으며 ALS가 이들 요인의 상호작용으로 발생하는 복잡한 질환으로 인식할 필요성
② ALS를 단순히 운동신경만 집중할 것이 아니라 환자 및 동물모델의 연구를 통해 감각신경도 함께 고려하는 감각-운동 네트워크(sensory-motor network)에 대한 이해 의 필요성이 중요
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